东吴永安元年（公元258年）十二月七日，建业城中流言四起，人们纷纷传说第二天腊会之日将发生事变，孙琳听说之后，十分不悦，当晚，忽起大风，飞沙走石，天昏地暗，孙琳越发惊慌。
第二天，正是腊会之日，依惯例，宫中要举行宴会。孙琳预感不祥，便称病不去赴宴。孙休便派使者强请，先后有10余人。孙琳无奈，便要入宫，众人纷纷劝阻，孙琳说：“陛下屡次命我赴宴，不可推辞。为防有变，诸位可预先集合兵马，见我入宫之后，便在府内放火，我就可以藉机迅速返回。”说毕，便进入宫中。
孙琳进入殿中巡视四周，见孙休坐在正位，神色安详，旁边只有张布、丁奉等人陪侍，也面带笑容，孙琳略微放下心来，又看看四周的武卫之士，个个神色严峻，手握兵器，如临大敌。孙琳一见这等情况，刚放下的心又提了上来，心中后悔不该入宫，更不该未带卫士，独身赴宴。现在形单影隻，手无寸铁，岂不是飞蛾扑火，自取灭亡？孙琳正在胡思乱想，忽听见孙休说：“丞相快请坐下！”琳口中胡乱应着，寻个座位坐下，哪里还有心思吃酒？孙琳眼睛只望孙府那个方向看，刚刚端起酒杯，只见孙府上空一股浓烟腾空升起，孙琳像见了信号一样，一跃而起，口中说道：“陛下！臣府中起火，容臣速返，回去探望！”孙休说：“外边军将甚多，不会出事，还用麻烦丞相吗？”琳说：“不行！我必须回去看看。”说着，就要离席往门外走。这时，丁奉、张布一边上来阻拦孙琳，一边以眼神命令左右武卫之士快快动手。众武士一见命令，马上围上前来，抓住孙琳，将他捆个结实。孙琳知大势已去，只求活命，便叩头如捣蒜，一边叩头，一连向孙休请求道：“我愿意流放交州（今广州一带）。”孙休恨恨地说：“当初你杀腾胤、吕据，为何不将他们流放交州？”孙琳又说：“我愿意身为宫奴。”孙休又说：“你为何不把胤、据贬为宫奴，而偏要杀害他们？不能饶你！”说毕，便命武士将孙琳斩杀于殿中，孙琳死时，年28岁。
诛杀孙琳后，孙休命使臣拿着孙琳的首级，去孙琳军中告令其众道：“孙琳已死，有与孙琳密谋者，不问罪行轻重，官位高低，全部赦免！”孙琳党众见孙琳已死，知道形势已变，又听说可以得到赦免，便纷纷放下兵器，口中大喊：“陛下万岁！”跪伏于地下。一时间，投降者达五六千人。孙琳弟孙恩及族人等，见众人皆不附己，知道大势已去，便纷纷四散逃命。孙休命人全数追回杀死。接着孙休又命人诛灭了孙琳三族，还将孙琳族兄孙峻的棺材打开，将以前封授的官印取回，砍碎其棺，再埋入地下。
孙休诛灭孙琳后，论功行赏，迁丁奉为大将军，加左右都护，进张布为中军督，又封布弟张合为都亭侯，张恂为校尉。张氏兄弟权势日重，张布也极受宠信，他便恃宠任事，暗中干了许多不法之事。
孙休虽然年青，却极爱诗书礼乐，并极重文化教育，即位后不久，就曾颁布诏书，命仿照古例，立五经博士，从文官武将子弟中挑选勤奋好学者，加以培养。孙休自己也喜爱古代典籍，一年四季读书不辍，曾发宏愿，要读遍古代百家之言。
孙休颇信一些卜巫之术。有一次，孙休患病，便令人找来一名巫师看病。孙休想试一试巫师法术如何，就命人先杀了一隻鹅埋在宫中后花园里，上面又架起一座小屋，屋中摆设床榻几凳等物，又把些妇人所用的衣物鞋袜之类放置其上，然后命巫师来看。先传话给巫师说：“如果能说出这坟墓中鬼妇人形象，当场有赏，并让他给皇帝看病。”那巫师围着小屋转来转去，从早到晚，整整一天未发一言。孙休命人追问，也许这巫师早已买通宫人，了解了内情，只听他说：“实不相瞒，我真的并没看见鬼，只见一隻白鹅站立在坟墓上，之所以没有马上报告，是我怀疑是鬼神故意变出这个模样，等它露出真形我再报告，可是从早到晚，这白鹅竟然毫无改变，我不知何故，所以不敢据实以报。”孙休一听，连声说：“高明！高明！快请大师进来给我看病。”这巫师应召进来，胡乱看了看，随口编了几句，哄得孙休信以为真，便吩咐左右厚赏巫师，巫师大喜而去。
孙休即位之时，东吴国力已开始衰落。在统治阶级内部，各个实力集团争权夺利的斗争日益激烈，这就大大削弱了中央集权的力量。孙休即位之后，魏国不断地寇略边境，交趾郡（今越南北部）吕兴等人也起来造反，沿海一带又有海贼骚扰，真是内外交困。孙休想行惠政，重农桑，整顿吏治，增强国力，本意原是不错，他派使者四巡，察看民情，整饬吏属，又多次下诏劝重农桑，但终因即位日短，权力过小，整个统治日益腐败而收效甚微。
孙休富有学识，眼光过人，往往能言人所不能言之事。即位之始，有人请求朝廷为故元辅诸葛恪立碑，以表彰其功勋。孙休说：“诸葛恪刚愎自用，不听众人之言，盛夏出军，士卒伤损，无尺寸之功，不能谓之能；恪居于元辅之位，受託孤之任，死于逆臣竖子之手，不能谓之智。为何还要立碑？”众人都嘆服其过人之见。
东吴永安七年（公元264年）七月，孙休突发重病，神智虽清，但口不能言。左右人慌了手脚，连忙将休安置内宫，一边寻医觅药，一边安排后事。休知自己死期将近，便手写诏书
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